El barrio de Salamanca fue proyectado entre 1862 y 1863 para la burguesía , y debe su nombre a su fundador, José Pepito Salamanca (1811-1883). Abogado de profesión y elegido a los 23 años diputado en Cortes, el marqués tenía un gran olfato para la política y los negocios. Hizo su fortuna con la sal, el ferrocarril y la construcción del barrio de Salamanca. También fue fundador del Banco de Isabel II, antecesor del Banco de España.
El marqués inauguró su majestuoso palacio en el número 10 del paseo de Recoletos (ahora Banco Hipotecario) en 1858, y en 1862 empezó a construir en los terrenos que tenía detrás del palacio. Los trazados de las calles debían ser de norte a sur o de este a oeste, y la zona había de incluir bloques de viviendas, iglesias, colegios, hospitales y teatros.
Salamanca abrió también la primera línea de tranvías en Madrid, uniendo el barrio con el centro de la ciudad. En la confluencia de José Ortega y Gasset con Príncipe de Vergara hay una estatua en memoria del marqués.
Hoy en día, el barrio consta principalmente de bloques de viviendas de entre seis y ocho plantas que alojan a muchas familias de clase alta. Asimismo, aquí se encuentran algunas de las mejores tiendas y los mercados de Madrid, al igual que varios restaurantes.
La iglesia más antigua del barrio, San Andrés de los Flamencos (Claudio Coello, 99), se construyó en 1884 y ahora alberga la Fundanción Carlos de Amberes, un centro cultural que promueve las relaciones culturales entre España y las 17 antiguas provincias de Flandes (norte de Francia, Bélgica, Holanda y Luxemburgo). Detrás del altar se expone el cuadro de Rubens El Martirio de San Andrés.
La parroquia del barrio es la iglesia de la Concepción (calle Goya, 26), construida entre 1902 y 1914, con una notable espira de hierro blanco coronado por una estatua de la Virgen .
El palacio neoclásico mejor conservado de la zona es el de Amboage (1918), de Joaquín Roji, situado en la esquina de Velázquez con Juan Bravo. Hoy alberga la Embajada de Italia y cuenta con un bonito jardín.